Hasta 1494 la población dominante fueron los guanches, que la llamaban Añazo. Fue Alonso Fernández de Lugo quien la conquistó para España en la época de los Reyes Católicos.
Fue en el siglo XVI cuando se construyó el castillo de San Cristóbal y se inició la fortificación de la plaza. En el siglo XVIII la autoridad castrense se trasladó a Santa Cruz tras haber rechazado diversos ataques de la escuadra inglesa. El puerto de Santa Cruz de Tenerife se convirtió en uno de los más importantes debido al comercio con las Indias. A partir de aquí empieza la rivalidad con las Palmas por el nombramiento de la capitalidad de la Comunidad Autónoma.
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