Fue la capital de Quinto Sertorio y participó en las Guerras Civiles de Roma, apoyando a César. Acuñó su moneda, denominada Osca, durante la época romana.
Los musulmanes, que la conquistaron hasta el año 713, la denominaron "Washka". Se convirtió en un importante y estratégico punto de defensa islámica frente a las invasiones de los cristianos y los francos. Pedro I de Aragón la reconquistó el 26 de noviembre de 1096. Se convirtió en la capital del Reino de Aragón hasta el año 1118. La diversidad de culturas que se dieron cita en la ciudad hicieron que ésta floreciera económicamente, destacando la producción de artesanía.
La expulsión de los judíos en el año 1492 y la disgregación de la comunidad morisca en el siglo XVI, acabaron con la producción y el comercio de artesanía que tanto esplendor había alcanzado, convirtiéndola en un mercado agrícola y entrando en un proceso de profunda depresión económica. Fue el centro de operaciones del guerrillero Felipe Perena durante la Guerra de la Independencia.
Durante la Guerra Civil española fue cercada en numerosas ocasiones por las tropas republicanas, que no consiguieron tomarla en ninguna ocasión.
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